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  专访新科诺奖“黄金搭档”程亦凡:我们总在追问更多问题

  澎湃新闻首席记者 贺梨萍

  2017年,诺贝尔化学奖花落冷冻电镜(Cryo-EM)技术;2021年,诺贝尔生理学或医学奖授予两位美国科学家戴维·朱利叶斯(David Julius)和阿登·帕塔普蒂安(Ardem Patapoutian),表彰他们在“发现温度和触觉感受器”方面作出的贡献。

  细细翻阅这两份诺奖级成果背后的故事,我们会发现有一位华人学者都紧密联系其中。美国科学院院士、加利福尼亚大学旧金山分校程亦凡教授,是冷冻电镜技术革命中的佼佼者,正是他和朱利叶斯研究组用冷冻电镜首次得到了膜蛋白TRPV1的3.4埃接近原子级别高分辨率三维结构,这一结果被视为具有里程碑意义。

  “我和戴维差不多从2009年就开始合作,总是想他应该有一天能够得奖,所以我非常高兴。”程亦凡在接受澎湃新闻(www.thepaper.cn)采访时仍难掩其对合作伙伴获奖的激动和喜悦。

  程亦凡1982年本科、1987年硕士毕业于武汉大学物理系。1987 年进入中国科学院物理研究所跟随李方华院士攻读博士学位,从事电子光学,成象理论和高分辨电镜的理论和实验技术的学习、研究和应用。博士毕业之后,程亦凡先后辗转于挪威和德国做博士后,从事材料科学方面的电镜研究。

  1996年,程亦凡以34岁“高龄”从物理跨界转行到生物学领域,在美国和日本继续做博士后,开始对冷冻电镜技术非常感兴趣,利用冷冻电镜研究二维晶体和膜蛋白结构。2006年,程亦凡成为加利福尼亚大学旧金山分校助理教授,建立了自己的实验室,2012 年拿到终身教职。2019年当选美国艺术与科学学院院士,2020年当选美国科学院院士。

  程亦凡曾自称是加利福尼亚大学旧金山分校年龄最大的初级教授,博士毕业后用了15 年时间才任助理教授。这份坦然和纯粹在采访中也体现一二,“当然,这次戴维他们得奖不是因为解出结构,是因为他们长期的蛋白研究,但是我们做结构生物学的人同样觉得非常兴奋,因为结构生物学确实对这个领域的发展起了一定的推动作用。”

  就在近日,程亦凡还在社交软件上分享了自己以3小时17分50秒完赛第125届波士顿马拉松,而他也已经在期待来年。喜欢跑马拉松的他对于科研的态度类似,乐在其中、享受过程。

  这正如他对澎湃新闻记者提到,技术手段和科学问题实际上都在互相促进,技术的进步,就能够让你尝试去问一些更深层的问题,“回答更深刻的问题以后,它同样会引发你去思考更深刻一层的问题,这时候又需要更进一步的技术手段。”

  2013年,程亦凡(右一)和朱利叶斯(左一)研究组用冷冻电镜首次得到了膜蛋白TRPV1的3.4埃接近原子级别高分辨率三维结构,论文另两位作者Erhu Cao(左二)、Maofu Liao(右二)。受访者供图

  诺奖成果需要有临床应用?“这不是唯一的标准”

  北京时间10月4日17时30分许,瑞典卡罗琳斯卡医学院在斯德哥尔摩宣布,将2021年诺贝尔生理学或医学奖授予戴维·朱利叶斯以及阿登·帕塔普蒂安,以表彰他们在“发现温度和触觉感受器”方面作出的贡献。

  “戴维·朱利叶斯是在1997年发现TRPV1,第一次找到了感觉温度的一个分子受体,然后阿登·帕塔普蒂安是在2010年,实验室接连发现了Piezo1和Piezo2,能介导机械力的刺激。”2007年至2012年期间曾在帕塔普蒂安实验室进行博士后研究、现为清华大学药学院长聘教授的肖百龙在接受澎湃新闻(www.thepaper.cn)专访时曾表示,“这都是非常重要的生理功能,能够揭示它的分子机制是非常重要的。”

  程亦凡在第一时间对澎湃新闻记者表示,“两位得奖者的工作都是基础研究,也说明基础研究,特别是开创性的基础研究的重要性!”在加利福尼亚大学旧金山分校发布的新闻稿中,朱利叶斯本人也谈到了基础研究的重要性,这些研究一开始并没有特定的治疗目标,但最终可能助力治疗。

  “大多数在理解医学机制方面取得的重大进展,实际上都始于科学家追随自己的好奇心,而事先并不知道他们所从事的工作有朝一日可能在治疗方面有用。”朱利叶斯说,“我很庆幸,我们有美国国立卫生研究院这样的公共机构和学校向我和其他研究人员提供资金,我们在探寻一些基本问题,不知道是否‘有用’或将在某一刻能够转化。”

  对于此次朱利叶斯和帕塔普蒂安的获奖,程亦凡评价道,“我个人认为并没有得到的早了,很多时候基础研究确实能够增进我们的认知,而临床能不能够有应用,并不是做基础研究的唯一目的。”他感触颇深,“我觉得这是对基础研究的一个非常大的肯定,包括所有做基础研究的人。”

  在程亦凡看来,近些年来,诺贝尔奖大多颁发给了有重大临床应用的发现,但在历史上也有很多次是颁发给完全是基础科学的突破。他举例提到,2011年的诺贝尔化学奖颁给了准晶领域,时年70岁的色列科学家丹尼尔·舍特曼(Daniel Shechtman)摘得奖项,其贡献在于发现了准晶体(quasicrystals)。根据定义,准晶是不具有平移对称性和周期性,却具有普通晶体所没有的旋转对称性的有序固体。

  “我做博士的时候,论文就是做的准晶研究,准晶到现在为止没有任何的应用,但它是认知上的一个突破。”程亦凡谈到,当然很多研究最后可能都会产生一些临床的应用,“但这不是一个唯一的标准。”

  实际上,一些制药公司已经瞄准靶向TRP受体的缓解疼痛的新疗法。例如,对患者生活质量产生极大影响的慢性疼痛,目前临床上广泛应用的阿片类药物具有成瘾性。一种的新的思路是,直接靶向产生疼痛的受体,即TRP受体蛋白。

  当然,就目前而言,此次诺奖中涉及的TRP受体或是Piezo通道,目前均还没有可以用于临床的药物被发现。程亦凡谈到,“TRPV1作为止痛的药物靶标进行过药物开发,但因为药物对体温调节造成影响而不成功。”肖百龙也提到,“我们实验室也在致力于对它的药物进行发现和开发,但这个可能还需要时间,针对这样全新的靶点来进行全新的药物的设计和开发是非常困难的。”

  “黄金搭档”:从结构上理解TRP通道的功能和调控机理

  诺贝尔奖委员会对于此次获奖的官方解读中写道,我们对热、冷和触觉的感知能力对生存至关重要,这也是我们与周围世界互动的基础。在日常生活中,我们认为这些感觉是理所当然的,但神经冲动是如何产生的,从而使温度和压力可以被感知?“人类面临的最大谜团之一是我们如何感知环境。”

  在历史发展的进程中,科学家们接力探索上述谜团。然而,在朱利叶斯和帕塔普蒂安的发现之前,我们对神经系统如何感知环境,仍然存在着一个根本性的悬而未决的问题:在神经系统中,温度和机械刺激是如何转化为电脉冲的?

  朱利叶斯的贡献在于,自其1989年加入加利福尼亚大学旧金山分校以来,朱利叶斯和他实验室的学生、博士后研究员和其他研究人员一直在探索神经递质、药物和天然产物是如何调节神经系统的。

  他们利用动植物产生的各种有毒物质,包括狼蛛和珊瑚蛇的毒素、辣椒中产生“辣味”的分子辣椒素、辣根和芥末刺激性背后的化学物质,尝试了解负责温度和痛感的信号是如何通过神经回路传递到大脑的。

  红辣椒是朱利叶斯离子通道研究的灵感来源,这也成为他诺奖庆祝会的背景图片之一。他的工作最终揭示了TRPV1,一个位于感觉神经外端的特殊离子通道,对辣椒中的辣椒素和超过110华氏度的温度都有反应,会被激活作为热感传递给大脑。这种蛋白质在疼痛和热的感知中起着核心作用。

  程亦凡谈及,朱利叶斯的贡献不止于此。其团队还鉴定研究了负责其他类型感觉的不同的TRP通道。2002年,朱利叶斯实验室使用薄荷和相关化合物识别了TRPM8通道,它对低温做出反应。他们还发现了TRPA1,也被称为“芥末受体”( wasabi receptor),能对芥末的刺激性化合物有反应,也参与了炎症性疼痛。

  而程亦凡和朱利叶斯两个实验室的合作始于2009年左右,彼时他组建自己的实验室才3年。“戴维实验室以前一直做生理学研究,从他们1997年发现TRPV1蛋白以后,TRP通道领域在后面一段时间发展非常快,但是TRP通道的结构研究是受限制的。”程亦凡回忆起当时的研究需求,“大家觉得必须要从结构上对它的功能和调控的机理有很好的了解。

  实际上,在二人合作之前,相关实验室已经在尝试解析TRP通道结构,而朱利叶斯也尤其注重。“他们在那段时间试图用结晶的办法做结构,但是结晶办法实际上是比较困难的。我们实验室也是做结构生物学,但是我们是用冷冻电镜的办法。”程亦凡提到,“我是在跟戴维合作之前,说实话我对TRP通道完全不了解。”

  2009年,在系里组织召开的一次会议上,程亦凡听了朱利叶斯的演讲报告,“我们两个就一起聊了一下,讨论用冷冻电镜的办法去做,当时的方法还根本达不到够解出原子分辨率结构的程度,但是我们是实验室一直在做方法方面的研究。”随后,两个实验室共同推动,一边继续改进方法,一边不断尝试结构解析。

  时至今日,将程亦凡和朱利叶斯称作“黄金搭档”也不为过。在朱利叶斯实验室页面的已发表成果中,其和程亦凡的合作论文多篇被罗列显示。“我们实验室加在一起合作的文章有十来篇了,而且现在也是一直有很多的合作,好几个学生和博士后也都是联合培养。”

  在加利福尼亚大学旧金山分校发布的新闻稿中,程亦凡的名字也被着重提及:近年来,朱利叶斯将他的注意力转向了更好地了解TRPV1和相关分子的结构,希望这些信息可以驱动新的止痛药的设计。在2013年的一次科学突破中,他和同事程一凡博士使用冷冻电镜技术,在接近原子的尺度上确定了TRPV1的结构。2015年,朱利叶斯和程程一凡使用冷冻电镜确定了“芥末受体”TRPA1的结构。

  值得一提的是,除了诺奖得主们的长期贡献,冷冻电镜时代的真正来临,还得益于样品制备技术、新一代电子探测器发明、软件算法优化等多方面技术的进步。程亦凡等人对“直接探测相机”的开发最终掀起了冷冻电镜在生物学领域的“分辨率革命”。

  “花了好几年的时间,到2012年年底的时候有了一些很不错的进展。”2013年底,顶级学术期刊《自然》发布了他们的研究成果,程亦凡和朱利叶斯两个团队合作,首次利用冷冻电镜技术解析得到膜蛋白TRPV1 的3.4 埃接近原子级别的高分辨率三维结构。

  研究一经发表,就引起了科学界巨大的轰动,这一结果被视为具有里程碑意义。“当时是第一次用冷冻电镜解析膜蛋白结构,也是第一次用冷冻电镜解完全未知的结构,当然对TRP通道来说也是第一个结构,所以说当时的工作影响力很大。”

  TRPV1。

  程亦凡同时提及,对整个结构生物学来说,当时的成果也是影响深远。在他们的结果发表之前,尽管有些实验室已经把分辨率提高到3埃左右,但大家觉得冷冻电镜解析的都是X射线晶体学成像此前已经得到的结构。“到那个时候为止,还从来没做过一个未知的结构,所以说对整个结构生物学影响很大,原来做晶体学的实验室都是从那个时候开始转行,完全转到做冷冻电镜。”

  结构生物学提高分辨率的风潮自此掀起,2017年冷冻电镜技术摘得诺贝尔奖,也正是肯定了这一领域技术的发展。“当然这次的诺奖不是因为解出结构,是因为他们长期的蛋白研究,但是我们做结构生物学的人仍然觉得非常兴奋,因为结构生物学确实对这个领域的发展起了一定的推动作用。”

  他也同样谈及另一位诺奖得主帕塔普蒂安的Piezo研究。2015年,肖百龙团队第一次报道了Piezo1的结构。此后,肖百龙和帕塔普蒂安等人又先后报道了更高分辨率结构。2019年,肖百龙团队又进一步获得了Piezo2的结构。

  总在追问更多问题,技术会带来更深刻的影响

  两个实验室的合作正在从结构解析探索至更深刻的问题。

  “我们一直是对机理非常感兴趣的,到现在为止,就TRP通道来说,比如热是如何引起它的激活仍然还不是很清楚,当然也有很多人在研究这方面,所以我们也是希望进行更多的研究。”程亦凡谈到,从蛋白结构来讲,现在大部分对TRP通道的研究,还是注重在通道本身,“肯定是还有很多深入的问题或者更广的问题。”

  就在距离诺奖结果揭晓不到一个月的9月7日,顶级学术期刊《细胞》(Cell)在线发表了程亦凡团队和朱利叶斯实验室又一篇合作研究论文,研究团队在施加不同天然刺激物和模拟不同生理环境的条件下,借助单颗粒冷冻电镜技术分别解析了TRPV1一系列的中间态构象和激活机制,观察到多种关闭和开放状态。

  该研究揭示了与多重配体作用位点偶联相关的结构元件,比较了不同大小阳离子通过时的蛋白行为,探讨了激动剂与内源脂类分子竞争结合位点的计量关系,同时也描述了酸条件下的蛋白构象重排。

  程亦凡表示,科学研究的难或是易,这取决于我们问的问题。“比如说,在过去我们觉得解出一个结构,就知道了蛋白是怎么样的。但是蛋白都是动态的,那么我们现在不光是解决它的结构,想知道这个蛋白到底是怎么发挥功能的,它在动态下是一种什么样的形式,它有什么样的转变,从一个状态到另一个状态中间又是经过一些什么样的过程?”

  正是诸如此类的递进式探索,从2013年至今,两个实验室单单就TRPV1已合作发表了4篇文章,“我们在一步一步地想着把这更多的问题研究清楚,这个通道是怎样去激活的。”

  在程亦凡看来,技术手段和科学问题实际上都在互相促进,技术的进步,就能够让你尝试去问一些更深层的问题,“回答更深刻的问题以后,它同样会引发你去思考更深刻一层的问题,这时候又需要更进一步的技术手段。”

  “过去除通道本身外有些东西都不是太重视,也是因为技术手段还没到那里,现在技术上有进一步的提高的话,我们能够更多地去解析这种动态的过程,这对我们的认知是有非常大的帮助。”

  类似的瓶颈不会彻底消失,“你问的问题更深了,那么你的问题在现有的技术条件下恐怕会显得更难,所以说需要更多地推进技术上的进步,才能够去回答一些更深刻的问题。”程亦凡谈到,技术手段和科学问题的交替深入,都是互相融合在一起,很难将之分开。

  程亦凡甚至提到,就现阶段而言,至少他自己的实验室还没有把精力放在药物发现这一部分。“如果说我们对它的机制能够有很好的理解的话,也许我们可以想出一种办法,能够抑制某种因素产生的疼痛,同时不影响其他功能。但是是不是能够做得到,现在还都是未知数。”

  不过,他也相信一点,这种基础研究的发展,也许最终会为药物发现的研发提供一些新的思路和线索。

  值得一提的是,冷冻电镜技术从2013年的震惊科学界,到现在不过短短8年时间,身处其中的一部分人却已开始“军心动摇”。谷歌旗下人工智能公司DeepMind在去年12月投下重磅,他们开发的基于神经网络的新模型AlphaFold2击败对手,在蛋白质结构预测准确性方面达到接近人类实验结果,让整个结构生物学界震惊。今年以来,人工智能在预测蛋白质结构方面的继续进步,让外界不禁发问:结构生物学家们真的要“失业”了?

  作为结构生物学界的领军人物,程亦凡主动提及了这一最新风向。“在过去的这一年里面,冷冻电镜或者说结构生物学,实际上受到了很大的影响,很多从事实验结构生物学的一些人,特别是学生,会觉得以后这个领域可能没有很大的前途,但是实际上情况往往并不是这样的。”

  在他看来,如果目的仅仅是要解结构,那恐怕上述的担忧是成立。“因为以后几乎所有的蛋白质结构都可以被预测,哪怕预测得不对,无非就是说它的预测不对,或者说它不会很精确,仅此而已。”

  但是如果目的是我们关于生物的问题,那么结构只是中间的一个手段,结构生物学一定还会有它长期的存在意义。程亦凡补充强调,“过去也许很多人就满足于解一个结构、发一篇好的文章,现在和将来应该是更加注重以问题为主,你到底是要想研究什么样的问题?”

  程亦凡坚信,从结构生物学的角度而言,技术仍然会带来很多更深刻的影响。

责任编辑:何中夫

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